Biogen将向FDA申请阿尔茨海默症治疗药物Aducanumab的监管备案

Biogen和日本Eisai今天宣布将向美国食品药品监督管理局申请针早期阿尔茨海默病治疗药物aducanumab的生物制品许可上市申请。

在代号为EMERGE的aducanumab药物3期临床试验中，接受高剂量aducanumab治疗的患者认知功能明显改善。许多患者甚至能够进行简单的生活活动，比如可以及处理个人财务问题，打扫房间，购物以及盥洗衣物等。如果FDA批准aducanumab上市，那么它将成为世上首个能改善阿尔茨海默病临床症状的药物，同时也将证明减少脑内β淀粉样蛋白的积累将有利于老年痴呆症状的改善。

Aducanumab是否能够被批准将由新分析结果的可信程度决定。这项新的分析结果是从2019年3月因无效性分析停止的一项3期临床试验的数据集中获得。通过对更大数据集的分析发现，aducanumab在减少脑淀粉样蛋白以及减轻临床症状方面有明显的剂量依赖性关系，因此研究者认为aducanumab具有药理学和临床活性。在已经进行的两项分析中，aducanumab的安全性以及耐受性的结果一致。

“阿尔茨海默病使世界上数以千万计的人受到影响，而今天我们终于获得了突破性的研究结果。这个消息令人振奋，同时也表明了Biogen公司尊重科学的态度以及为病人谋福利的决心”，Biogen公司的首席执行官Michel Vounatsos说。“我们希望能为患者提供减缓阿尔茨海默病临床症状的疗法，或者获得其他针对减少脑内淀粉样蛋白的方法治疗阿尔茨海默病。”

Biogen公司通过与FDA的协商，计划在2020年初提交《生物制剂许可证申请》，该申请将包括1/1b期临床研究以及整个3期临床研究的数据，同时Biogen公司也将继续保持与欧洲和日本在内的国际市场监管机构之间的对话。

Biogen公司计划向参与3期临床研究的合格患者继续提供aducanumab，随后提供药物的范围将扩展到参与1b PRIME期临床研究的患者。

研究结果

EMERGE（1638例患者）和ENGAGE（1647例患者）是3期，多中心，随机，双盲，安慰剂对照，平行组研究的临床试验，这两项试验旨在评估两种不同剂量aducanumab的安全性和有效性。由于之前使用了早期较小的数据集进行的无效分析导致这项研究于2019年3月21日终止。无效分析的数据来自于2018年12月26日前参与试验的1748名患者，这些患者参与完成了为期18个月的研究。但是，最终分析结果表明，这些患者在试验结束时没有达到预先设定的终点事件。

随着EMERGE和ENGAGE试验停止，这些研究中的一些数据就可拿来进行分析，因此研究者得到了更大的数据集。这个数据集包括3285名患者，其中有2066名患者完成了18个月的治疗。而这个数据集的分析结果显示EMERGE临床试验在主要终点事件上具有统计学意义。接受高剂量aducanumab治疗的患者在78周时与安慰剂组相比起CDR-SB评分较基线水平明显降低。而EMERGE中患者临床症状的持续好转是通过预先指定的次要终点衡量的，例如：轻度精神状态检查（MMSE）,AD评估量表，以及日常生活中出现的认知障碍等。而EMERGE试验中对淀粉样蛋白斑块的影像学分析显示，低剂量aducanumab和高剂量aducanumab的淀粉样斑块负荷在26周和78周时明显降减轻，参与者脑脊液中tau蛋白水平也支持了这一发现。

这两项研究中出现的不良事件是淀粉样蛋白相关的影像学异常水肿（ARIA-E）和头痛。大多数ARIA-E患者在发作期间没有任何症状，并且ARIA-E会在4-16周内消失且无临床后遗症。Biogen将会在2019年12月的阿尔茨海默病临床试验会议（CTAD）上提供有关EMERGE和ENGAGE的更加详细的数据，以便进行更加系统的分析。

在FDA重新审核试验相关数据后，Biogen认为新的分析结果与无效性分析之间的主要差异是由aducanumab的暴露程度更高引起的。在新分析数据中，多种因素导致了aducanumab的高暴露，包括更多患者的数据，更长的暴露时间，更高的剂量，以及接受高剂量治疗患者的比例增大等。

虽然，ENGAGE试验并未达到预先设定的主要终点事件，但是Biogen公司相信，ENGAGE的数据将会支持EMERGE的分析结果。Biogen公司就这些结果向外部顾问和FDA进行了咨询。

“数据分析结果表明清除脑内β淀粉样蛋白能够有效改善阿尔茨海默病的临床症状。这一发现为医学界，患者及家属提供了新的希望。”William B.和Sheila Konar精神病学、神经病学和神经科学教授、罗切斯特阿尔茨海默氏病大学护理，研究和教育计划（AD-CARE）主任，首席研究员Anto Porsteinsson博士说，“该药物有巨大的医疗需求，阿尔茨海默病患者群体翘首以待这一刻的到来。我高度赞扬Biogen、FDA、医学团体、患者以及研究伙伴，正是因为他们不懈的努力，才获得了今天的成功。”