2022年，美国众议院批准了FDA现代法案2.0，对新药取消了动物实验的强制要求。同年，FDA首次基于器官芯片研究而不依赖动物实验的临床前有效性数据，将新药推进到临床试验。
当前许多新药研发，包括大分子、小分子的药物发现阶段已经用上了非动物的药物筛选、临床前药物评价等。
近日（3月28日），百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)与德国合作伙伴Evotec宣布扩展战略合作，旨在利用Evotec的诱导多能干细胞(iPSC)药物筛选平台，发现和开发神经退行性疾病的治疗方法，具体适应症和项目、靶点数量未披露。
Evotec专有的iPSC药物筛选平台的研究和开发已有十余年之久，可作为强大的人类转化模型。该平台利用患者来源的细胞进行药物筛选，用于识别靶点和潜在的治疗化合物。
早在2016年，Evotec首次与新基Celgene（2019年BMS收购了Celgene），就iPSC药物发现平台签署了合作伙伴关系，以开发肌萎缩侧索硬化症，帕金森病和阿尔茨海默病等疾病的治疗手段。
目前，两家公司已经基于iPSC筛选开发了小分子化合物EVT8683，EVT8683靶向一种重要的细胞应激反应途径，可能对多种不同的神经退行性疾病产生治疗作用。
在神经退行性疾病领域，目前批准的药物大多仅提供短期的对症治疗，为寻找能够减缓和逆转疾病的治疗手段，临床上对于具有新靶点新机制的创新疗法仍有很大未满足的需求。
另一方面，该领域由于动物模型无法完美复现人类疾病的特征和表型，且获取人神经元组织的途径有限，新药研发也因此制约受限。而iPSC技术的出现为相关药物开发带去了很大受益。
iPSC技术使得研究人员能够很容易地将可获得的细胞（如皮肤或血细胞）重新编程为更罕见、更难获得的细胞类型，例如神经元。
患者来源的iPSC经分化后可以在培养皿上更接近真实地模拟疾病状态（disease-in-a-dish），筛选得到的靶点可能具有更高的临床相关性。
同时，细胞制备和培养时间远快于动物培育时间，且遗传背景和人体一致，从而大大提高了新药研发的效率。EVT8683在不到五年的时间内实现IND注册，已于2021年进入I期临床阶段。
iPSC在应用中的优势可概括为三方面：1.扩增能力高，来自单一供体的少量体细胞就能制备出大量的细胞；2.多能性，能分化成任何细胞类型；3.可以保存单个iPSC作为克隆iPSC主细胞库，提供稳健、可重复的起始细胞来源。
然而也存在一些挑战，包括如何有效地复现疾病表型和大规模药物筛选。目前，已经开发出许多与基于iPSC模型的新策略，例如，iPSC给类器官带来了飞速发展，iPSC衍生的3D类器官具有更接近生理细胞的生态系统和更稳定的基因组。
另外还有单细胞RNA测序分析，基因组编辑和AI等技术在iPSC模型中的应用，很大程度上帮助iPSC克服了其在疾病建模和药物筛选上的挑战。
除了疾病建模和药物筛选，目前iPSC的商业化用途还有细胞疗法、个性化治疗和毒理学测试等。
图.来源于iPSC的特定细胞和类器官在疾病建模、药物发现和细胞治疗中的应用（参考来源1）
在细胞治疗领域，iPSC鉴于高安全性、通用型的特点，曾是资本手中的”香饽饽“。
先行者Fate公司曾借助iPSC的NK细胞、T细胞疗法一路扶摇直上，市值超过百亿美金。不过，几个月前，Fate与强生结束合作伙伴关系，核心管线疗效数据欠佳、推进困难，市值跌去90%。
过去一年里，许多新药物形式的先驱公司遭遇重大挫折，包括红细胞疗法的Rubius、ISAC领域的Silverback、外泌体疗法的Codiak等。
不过，这并不意味着这些新药物形式不值得被继续探索。Fate后续管线显示出优化的有效性，国内外也有大部队正在不断攻克目前iPSC作为细胞疗法的瓶颈。
2022年4月，呈诺医学的ALF201注射液作为国内首个iPSC来源细胞药物获CDE批准IND，用于治疗急性缺血性脑卒中。随后中盛溯源、艾尔普的iPSC产品也纷纷获批临床。
iPSC技术自2007年问世以来快速发展，激发了药物建模筛选、类器官，以及细胞治疗的创新。
但是iPSC的应用仍处在早期阶段，将之作为治疗手段，仍然需要付出很多努力。
iPSC实现临床转化的主要挑战有两个方面，一是iPSC的工艺流程复杂，二是潜在的安全性问题，包括致瘤风险、免疫原性。
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1.Induced pluripotent stem cells in disease modelling and drug discovery. https://doi.org/10.1038/s41576-019-0100-z
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